文 |《中国科学报》记者刁雯蕙

“有谁能想到，一次意外发现，竟改写了免疫学领域百年定论？”谈到自己的研究，吴志生惊喜地说道。

4月7日晚，吴志生在葡京网投app_澳门葡京游戏-【在线*平台】：深圳先进技术研究院研究员李汉杰的指导下，以第一作者身份在《细胞》上发表论文成果。该研究首次证实了外周神经系统存在小胶质细胞。这是继2023年他以共同第一作者的身份在《细胞》发文后，在读博期间发表的第二篇顶刊。

审稿人对该成果给予了高度评价，认为这一新发现打破了现有的认知框架，有力地证实了外周神经系统中小胶质细胞的存在，颠覆了传统认知，将成为该领域的里程碑。

“意外”发现，改写传统认知

2021年，李汉杰回国加入深圳先进院组建团队。当时正在东南大学就读博士一年级的吴志生通过学校导师的推荐，来到李汉杰课题组开展为期4年的项目实习。

那时，研究团队正利用实验室自主搭建的单细胞测序平台，对人类胚胎样本开展构建人类免疫细胞发育图谱的研究。一次常规数据分析中，他们意外发现了一个异常的现象：原本只应存在于大脑的小胶质细胞，竟在胚胎的皮肤、心脏和睾丸的测序数据中“现身”！

小胶质细胞，作为一类重要的免疫细胞，具有清除病原体和受损细胞、促进神经元发育等多种功能。自1919年被发现以来，小胶质细胞一直被认为仅存在于中枢神经系统中。

“当时的第一反应是样本被污染了。”吴志生回忆，研究团队经过仔细复盘，并利用免疫荧光技术对胚胎样本进行了原位检测，最终证实在人体胚胎的皮肤、心脏和睾丸等外周组织中的确存在大量小胶质细胞。

2023年9月，研究团队将这一重要发现发表在《细胞》杂志上，一举打破了百年来学术界对小胶质细胞只存在于中枢神经系统的传统认知。

“尽管我们取得了一定的进展，但对于小胶质细胞的探索和研究仍只是‘冰山一角’。”论文通讯作者、深圳先进院研究员李汉杰说道。

基于前期的探索，研究团队进一步猜测小胶质细胞或许也存在于外周神经系统中，并对此展开了一年的探索。

一步一脚印，打开真相大门

“证实外周神经系统小胶质细胞存在的过程，就像在黑暗中摸索前行，每一步都充满挑战，最终慢慢打开真相的大门。”吴志生回忆道。

起初，研究团队对小胶质细胞是否真的存在于外周神经系统并没有太大把握，因为他们发现，胚胎中的外周小胶质细胞均随着胚胎发育逐渐消失，一度认为它们只是胚胎发育中的“匆匆过客”。

直到他们在较大周龄的人类胚胎样本中发现，外周神经系统的小胶质细胞数量非但没有减少，反而呈爆发式增长，这才给研究团队打了一针强心剂。那么，这群外周小胶质细胞能不能“撑”到成年阶段？

对此，研究团队与中山大学附属第一医院合作，成功得到了成人背根神经节样本。“获取成人样本需要经过严格的伦理审查，且取样过程十分艰难。当我们拿到珍贵的成人样本后，便立刻开展了实验工作。”吴志生回忆道。他们利用单细胞转录组测序和免疫荧光技术，成功在成人背根神经节中，观察到了一类与中枢神经系统小胶质细胞转录组和蛋白表达均相似的细胞类群。通过结合表观组、个体发育等研究结果，进一步证实了人类外周神经系统中存在小胶质细胞。

“背根神经节是外周神经系统的重要组成部分，其中的感觉神经元负责接收外周的感觉信息并将其传递到中枢神经系统。”吴志生解释道，他们还观察到，小胶质细胞特异性地包裹着感觉神经元的胞体，这表明人体中感觉神经元的发育与功能调控可能更加复杂。

既然人类的外周神经系统中存在小胶质细胞，那这一现象是否具有普适性？其他物种是否也是如此？对此，李汉杰团队联合葡京网投app_澳门葡京游戏-【在线*平台】：昆明动物研究所，借助模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施），对包括鱼类、两栖类和爬行类在内的24种不同体形的脊椎动物进行跨物种对比研究。

吴志生对获取研究样本的过程印象深刻。“当时我有个师弟是学畜牧业的，他联系新疆牧民，对方说冬天他们会集中宰杀牲畜。”他回忆道，时值寒冬，在师弟的帮助下，团队成功在新疆零下20℃的屠宰场里获得了马和骆驼的背根神经节样本。

为了研究鸡的外周神经系统是否也存在小胶质细胞，吴志生和团队成员还特地跑到农户家。“老乡听说我们要做实验，把下蛋的母鸡都卖了。”他笑道。

通过跨物种对比分析，研究团队发现外周神经系统的小胶质细胞，至少在4.3亿年前硬骨鱼类的共同祖先存在的时期就已出现。

“有意思的是，我们发现外周神经系统的小胶质细胞在大体形的物种中存在，而在老鼠这类体形较小的脊椎动物中并不存在。或许是因为以往的科学研究主要依赖小鼠和大鼠作为模式生物，因此这类细胞一直未被发现。”李汉杰表示。

勇于向科学追问

“对于自由探索式的研究，我们永远不知道下一秒会有怎样的新发现，这个过程需要有向科学追问、探索未知的勇气。”这是吴志生读博期间的第二篇顶刊，研究从课题开展到正式发表仅用了不到两年的时间。在他看来，除了运气成分，好的团队平台和扎实的本领同样重要。

“李老师对科研很有激情，会全程参与课题研究。平时我们的组会很少，更多是导师与学生面对面交流。他鼓励我们去探索、去发现，因此我们的研究进展总能很快推进。”吴志生笑道。此外，依托深圳合成生物研究重大科技基础设施、葡京网投app_澳门葡京游戏-【在线*平台】：昆明动物所的实验平台、深圳脑解析与脑模拟重大科技基础设施，团队在开展研究中获取了极大的便利性。

今年6月即将毕业的吴志生，决定继续在李汉杰课题组进行博士后深造，深耕外周神经系统中小胶质细胞的功能与机制研究。谈及未来，他如是说：“科研是一场漫长的旅程，只要保持好奇心，就一定能够取得突破。”

“这一成果不仅拓展了我们对小胶质细胞分布和功能的认知边界，更为外周神经系统发育及其相关疾病的研究开辟了新路径。”谈及研究意义，李汉杰表示，“我们期待这一发现能够为神经-免疫相互作用机制的研究，以及外周神经系统疾病新型防治策略的开发带来新思路。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.007